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El territorio que actualmente ocupa el municipio, formó parte de la jurisdicción de San Salvador de Bayamo desde los primeros tiempos de la colonia hasta el 1 de enero de 1859 que es incorporado (como parte del Partido de Yariguá) a la jurisdicción de Holguín . Por decreto del Gobernador General de la Isla con fecha 21 de Marzo de 1880 se concede la creación de un municipio con el nombre de Victoria de Las Tunas al que pasa a formar parte este territorio.
En 1898, cuando la isla queda ocupada por el ejército interventor norteamericano, los representantes del imperio crearon el Distrito Militar Holguín que comprendía todo el norte del oriente cubano. El 28 de octubre de 1898 por decreto del procónsul yanqui del distrito, Coronel Duncan N. Hood, fue suprimido el municipio Las Tunas y creado el de Puerto Padre, pasando el territorio a formar parte de este como un barrio más.
En 1910 se produce la segregación de Victoria de Las Tunas del municipio Puerto Padre, quedando el actual territorio Manatiense como un barrio de este municipio. En 1962 se crea la regional Tunas - Puerto Padre donde Manatí se constituye en seccional del municipio Victoria de Las Tunas. El 25 de marzo de 1969 se organizó la región Puerto Padre donde el terruño se constituyó por primera vez en municipio organizado en ocho distritos: Mártires de Manatí, Orlando Canals Santos, José Santiago Ercilla Torres, Cándido Rodríguez Vidal, Rafael Martínez, Orlando Venegas Pérez, José Licea y Floiran Quirós.
En 1970 se adopta una nueva estructura creándose el territorio Tunas - Puerto Padre - Amancio donde Manatí ocupó el rango de región organizada en cinco municipales: Orlando Canals, Mártires de Manatí, José Santiago Ercilla, José Licea y Rafael Martínez.
En 1976 se aplicó la nueva división política administrativa donde Manatí pasó a ser municipio con la estructura actual.